千古顽症“银屑病”，人类都有哪些药物？

题记

之所以总结银屑病治疗药物，源于父亲患有多年轻度银屑病...前不久，父亲和我提了一句，说最近皮肤病有点严重了，可由于笔者一直处于工作过饱和状态，对于父亲的“小病”并未在意...半月后，再次和母亲通电话时，母亲和我说，在家里买了998一瓶（120mL）的神药~“xxx皮肤抑菌壹号”...笔者觉得，应该总结下银屑病及其治疗药物了，至少，要对得起自己的父母，同时也呼吁学药的同仁，我们至少要守住家人的用药防线！

1银屑病定义

银屑病(Psoriasis)，俗称“牛皮癣”，古时已有记载，在希腊语中“Psora”一词寓意“瘙痒”，为免疫相关的慢性复发性炎症性皮肤病；当前治疗目的在于控制病情，减缓向全身发展的进程，减轻自觉症状及皮肤损害，尽量避免复发，提高患者生活质量；中、重度银屑病患者单一疗法效果不明显时，应给予联合、替换或序贯治疗。

（笔者很喜欢这个隐喻图片）

来源：2016~《Global Report on Psoriasis》

2流行病学

关于银屑病发病率的研究极少，银屑病病例并不要求强制登记，因此很难找到可靠的数据。我国进行过一次全国大规模的银屑病流行病学调查，还是发生于1984年，调查了24个地区(53个中心)的6617917人，共报道11393例患者(占调查对象的0.123%；不同中心调查的患病率从小于0.1%到大于0.3%不等)。调查发现，东北地区的患病率最高，而日照时间较长的南方地区的患病率最低；城市的患病率高于农村。在香港，银屑病患病率约为0.3%，位居公立皮肤科门诊新发皮肤病例数的第5位。

而已发表的文献中仅有少数可信的关于银屑病发病率的研究。一项研究显示，1980年至1983年期间，美国明尼苏达州的银屑病性别、年龄调整发病率大约为0.60/1000人年；另一研究调查了2001-2005年间意大利的511532人的银屑病发病率（成人初次诊断为银屑病）为2.30-3.21例/1000人年；2012年，一项为期2周的基于医疗咨询的银屑病筛查研究同时在阿尔及利亚、突尼斯和摩洛哥三个国家进行，银屑病发病率分别为10.36例、12.26例和15.04例/1000人年；再一项美国2009-2010年的研究报告了更高的血统间差异，白人血统、黑人血统、西班牙血统和其他血统的患病率分别为3.6%，1.9%，1.6%和1.4% 。

图1：按性别统计银屑病患病率

3银屑病具体分类

传统上，将银屑病分为寻常型银屑病，关节病型银屑病，红皮病型银屑病，脓疱型银屑病四种，其中寻常型银屑病占99%以上，其他类型的银屑病都是由于寻常型银屑病治疗不当转型而来的。而当前已知的银屑病，有7至10多种不同表型，如斑状、点状、红皮病型、脓包型、指（趾）甲银屑病、银屑病性关节炎、头皮银屑病、反性银屑病，等；不同型别间的临床表现及病程都有差异，并可相互转化。

根据疾病严重程度，又主要分为轻度（受影响体表面积＜3%，占患者比例65~80%）、中度（受影响体表面积3~10%，占患者比例20~25%）、重度（受影响体表面积＞10%，占患者比例5~10%）。

图2：银屑病严重程度自测表

4银屑病病因

银屑病的病因尚不完全明确，近年来大多数学者认为与遗传，感染，代谢障碍，免疫功能障碍，内分泌障碍等有关。

1) 遗传：银屑病常有家族史，并有遗传倾向。国外曾报告有家族史者30%-50%，国内报道有家族史者为10%-20%。有人认为银屑病系常染色体显性遗传，亦有人认为系常染色体隐性遗传或性联遗传。目前认为银屑病受多基因的控制，同时也受环境因素的影响。

2) 感染：银屑病的发病与上呼吸道感染和扁桃体发炎有关。有6%的银屑病患者有咽部感染史。很多儿童的银屑病与扁桃腺炎有密切关系。点滴型银屑病的患者往往之前在发病前一段时间有上呼吸道感染的病史。

3) 代谢障碍：过去有人认为银屑病的发病与脂类代谢紊乱有关，目前关于本病的病因已不认为是由类脂质代谢紊乱引起的。

4) 免疫功能障碍：银屑病与免疫的关系一直受到广泛重视。临床上用免疫抑制剂，常用的有氨甲喋呤，环孢素治疗特殊类型的银屑病效果显著。

5)内分泌障碍：银屑病与妊娠、分娩、哺乳期、月经期有关。部分银屑病患者在妊娠期皮疹减轻或消退，而产后加重。可见银屑病与内分泌的变化有一定关系。

6) 其他：如精神创伤、外伤或手术、环境潮湿、血液流变学的改变，以及理化因素及药物刺激等，对银屑病的发病也有一定关系。

5重点方向~银屑病的免疫发病机制

尽管银屑病的确切病因仍未明了，近年来有关其发病的免疫机制研究已有所突破。目前，银屑病被视作一种免疫介导炎症性疾病 (IMID) ，IMID是指发生在特定器官的、由相关免疫细胞及细胞因子诱发的组织炎症性病变。过去人们认为 IMID 的发病只有Th1细胞(由IL-12促进)介导和Th2细胞介导两种途径，其中前者包括银屑病、风湿性关节炎、多发性硬化及炎症性肠病等，后者则有异位性皮炎及哮喘等。直至2005年一种新发现的T细胞系被报道后这种观点才有所改变，该T细胞系即Th17细胞，产生细胞因子IL-17，IL-23则可促进其增生及功能，而银屑病、风湿性关节炎、多发性硬化及炎症性肠病似乎都是由Th17细胞介导发病的。

6已上市的生物大分子

当前已上市的用于治疗银屑病的生物大分子药物，根据作用机制不同，主要分为拮抗关键细胞因子（TNF-α）和针对T细胞或抗原细胞两大类。TNFα拮抗剂方面，主要有依那西普、英夫利西单、阿达木单抗等；而针对T细胞，近年主要有Secukinumab、Ixekizumab、Brodalumab、Guselkumab、Tildrakizumab-asmn等。

7主要小分子药物

世界卫生组织（WHO）最新发布的 2016 年《全球银屑病报告》（Global Report on Psoriasis）推荐了银屑病治疗方案，WHO 标准处方集包含的银屑病治疗药物中，小分子药物通常包括软化剂角质促进剂（如水杨酸）、地蒽酚、焦油、外用皮质激素、维生素D3类似物（如卡泊三醇）、维A 酸类（如阿维 A、阿维 A 酯、他扎罗汀）、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司（tacrolimus）、补骨脂素加长波（PUVA）和窄谱（UVA）紫外线疗法等。而常用一线治疗药物主要包括甲氨蝶呤、环孢素、阿维A和阿维A酯（依曲替酯）。

近年新批准的银屑病小分子治疗药物主要有：新基公司的磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂阿普斯特（apremilast，商品名：Otezla）、辉瑞公司的枸橼酸托法替尼（Tofacitinib Citrate，商品名：Xeljanz）、利奥制药的 Enstilar（卡泊三醇/二丙酸倍他米松），等。

数据来源：

1. Drug Discovery Today

2. 2016~《Global Report on Psoriasis》

3. Science Direct

4. CNKI数据

5. 银屑病病友互助网

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